Citokini, faktori rasta i miomi uterusa

Građa mioma i njihova klasifikacija

Miomi su pretežno izgrađeni od glatkomišićnog tkiva, sa manjim ili većim procentom vezivnog tkiva. Od tog odnosa zavisi i njihova klasifikacija na miome, fibromiome i fibrome. Dobar deo fibromioma i fibroma svoj razvoj započne kao miom, ali se zbog loše ili kompromitovane cirkulacije transformiše u tumor izgrađen pretežno od vezivnog tkiva.

Citogenetska istraživanja pokazala su prisustvo abnormalnosti genetskog materijala mišićnih ćelija mioma, kao što su duplikacije, delecije i translokacije hromozoma. Da li postoji direktna veza između tih hromozomskih abnormalnosti i karaktera samog mioma, kao i kako tačno izgleda mehanizam transformacije glatkomišićne ćelije u tumorsku, još nije poznato.

Hormonska zavisnost rasta mioma

Miomi eksprimiraju veliki broj receptora za estrogene hormone i, suprotno ćelijama endometrijuma ili normalnog miometrijuma, broj tih receptora se ne menja tokom ciklusa. Polni hormoni podstiču rast mioma, pa uz adekvatnu podršku krvnih sudova miom može dostići enormne dimenzije. Ćelije mioma eksprimiraju i progesteronske receptore, tako da je njihov rast direktno proporcionalan nivou serumskog progesterona.

Ni progesteron ni estrogeni, međutim, ne mogu podržati rast mioma bez značajne nutritivne podrške, a to znači bez paralelne angiogeneze i proliferacije krvnih sudova.

Šta pokazuju rezultati hormonske terapije

Istraživanja su pokazala da antiestrogenski preparati (tamoksifen) i terapija agonistima GnRH smanjuju masu uterusa, dijametar uterusnih krvnih sudova i protok kroz njih. To smanjenje se, međutim, odnosilo uglavnom na sam miometrijum, dok je tkivo mioma atrofičnim promenama bilo zahvaćeno u neznatnom stepenu.

Znatno efikasnijim su se pokazali antiprogestageni i blokatori progesteronskih receptora (ZK98299 i RU486), koji dovode do prilično uravnotežene atrofije i miometrijuma i mioma. Mehanizam nije u potpunosti rasvetljen, ali se zna da ti preparati inhibitorno deluju na sekreciju faktora rasta poput EGF, IGF i TGF-beta.

Proliferacija, hipertrofija i ekstracelularni matriks

Smatra se da u razvoju mioma značajnu ulogu ima kombinacija tri faktora: povećane mitotske aktivnosti, velikog kapaciteta ćelija miometrijuma da na hormonske signale odgovore hipertrofijom i abnormalne akumulacije ekstracelularnog matriksa. Mitotska aktivnost ćelija mioma značajno je veća od aktivnosti miometrijuma, naročito u sekretornoj fazi ciklusa, da bi se smanjila u vreme menstrualnog krvarenja. Tokom proliferativne faze ona je slična mitotskoj aktivnosti endometrijuma.

Struktura ekstracelularnog matriksa mioma veoma je varijabilna i može sadržati kolagen, fibronektin, vitronektin, laminin, elastin i proteoglikane u različitim odnosima. Ti odnosi zavise od vrste i broja receptora za estrogene i progesteron u samim mišićnim ćelijama, kao i od stepena vaskularizacije mioma. Na rast i sastav matriksa utiču i faktori rasta i citokini kao što su FGF-1, FGF-4, FGF-7, PDGF, GM-CSF, IL-3, TGF-beta i VEGF.

Za dalju sudbinu mioma značajne su interakcije ćelija sa ćelijom i ćelija sa ekstracelularnim matriksom, jer pojedine komponente matriksa utiču na migraciju, akumulaciju, metabolizam, proliferaciju i diferencijaciju mišićnih ćelija. Kolagen je, na primer, odličan hemoatraktant za glatkomišićne ćelije i fibroblaste, a glatkomišićne ćelije u kolagenskoj mikrookolini mogu se transformisati u fibroblaste. To na kraju vodi transformaciji mioma u fibromiom ili fibrom.

Ekstracelularni matriks je istovremeno i rezervoar mnogih citokina i faktora rasta, koji imaju veliki afinitet vezivanja za njegove proteine. Od sastava matriksa zato zavisi i količina i sastav faktora rasta koji su u njemu deponovani. Vezani faktori se permanentno emituju prema ćelijama miometrijuma i mioma i tako utiču na njihovu aktivnost i sposobnost proliferacije, maturacije i diferencijacije.

Citokini i faktori rasta u evoluciji mioma

Opšte je prihvaćeno da se mitogeno dejstvo ovarijalnih steroida na steroid-zavisnim tkivima ostvaruje posredstvom autokrinih i parakrinih faktora rasta i citokina. Faktori kao što su IGF-I, IGF-II, EGF, VEGF i TGF-beta imaju pleotropne efekte na proliferaciju, angiogenezu, hipertrofiju i sintezu ekstracelularnog matriksa mioma, kao i višestruk uticaj na tumorski rast i tkivnu fibrozu.

Proteini iz grupe TGF-beta sintetišu se i oslobađaju u biološki neaktivnoj formi i moraju biti aktivirani pre nego što steknu sposobnost vezivanja za svoje receptore. Kako aktivacija izgleda in vivo nije poznato, ali se smatra da u njoj učestvuju proteolitički enzimi iz lizozoma i plazmin. TGF-beta ima bifunkcionalnu prirodu: zavisno od tipa ćelije, stimuliše ili inhibira njihov rast. Ostali biološki efekti podrazumevaju angiogenezu, ćelijsku hipertrofiju i fluktuaciju u deponovanju i kvalitetu međućelijskog matriksa.

Postoje tri tipa receptora za TGF-beta (RI, RII i RIII), sa različitim afinitetom za sam ligand, i svi su transmembranski glikoproteinski receptori. Ćelije mioma i fibromioma eksprimiraju značajno veći broj TGF-beta RI i RII od ćelija normalnog miometrijuma. Istovremeno je i sinteza i sekrecija samog TGF-beta u ćelijama mioma izraženija, naročito u sekretornoj fazi ciklusa. Taj podatak potvrđuje prilično staro zapažanje da svi tumori sintetišu i sekretuju znatno veće količine TGF-beta od normalnih ćelija.

Insulinu slični faktori rasta (IGF-I i IGF-II)

Insulinu slični faktori rasta tip I i II su polipeptidi čije je biološko dejstvo, zavisno od tkiva na koje deluju, slično dejstvu insulina. Oba se mogu vezati za insulinski receptor i omogućiti transport glukoze u ćeliju. Njihovi efekti zavise i od takozvanih IGF vezujućih proteina (IGFBP), kojih danas poznajemo šest i od kojih svaki na svoj način moduliše dejstvo IGF.

IGF-I stimuliše proliferaciju fibroblasta i ćelija miometrijuma, kao i sintezu DNK u njima. Tkiva reproduktivnog trakta eksprimiraju receptore za IGF, kao i mRNK za IGF-I, IGF-II i IGFBP. Dokazano je da IGF učestvuje u regulaciji sinteze polnih steroida, folikulogenezi, obnavljanju endometrijuma i posebno u posteljičnom rastu, proliferaciji i diferencijaciji trofoblasta i miometrijuma.

Najznačajnija ekspresija receptora za IGF-I na ćelijama miometrijuma dokazana je u drugoj polovini menstrualnog ciklusa, dok se tokom menstrualnog krvarenja i prve polovine ciklusa teško dokazuje. Receptori za IGF-II na miometrijalnim ćelijama ne pokazuju cikličnu promenljivost. Ćelije mioma eksprimiraju značajno veći broj receptora i za IGF-I i za IGF-II u odnosu na normalni miometrijum, a tkivo mioma sadrži i potpuno drugačije odnose IGFBP, IGF-I i IGF-II.

Epidermalni faktor rasta (EGF)

Pored TGF-alfa, EGF je jedan od najpotentnijih mitogenih citokina. Skoro sve ćelije, bez obzira na embrionalno poreklo, u prisustvu EGF reaguju deobom, i in vitro i in vivo. Osim proliferacije, ovaj citokin utiče i na diferencijaciju ćelija: u nekim slučajevima podstiče njihovu konačnu diferencijaciju, a u nekim je usporava ili potpuno inhibira. EGF stimuliše i sintezu i sekreciju mnogih hormona, fosforilaciju proteina i pinocitozu.

Ekspresija EGF i receptora za EGF dokazana je na svim tkivima ženskog genitalnog trakta. U odsustvu EGF izostaju efekti estrogenih hormona na rast endometrijuma, dok sam EGF pokazuje proliferativno dejstvo na endometrijum čak i kod kastriranih ženki pacova. Estrogeni hormoni stimulišu sintezu i sekreciju EGF, kao i ekspresiju receptora za njega.

Faktor rasta fibroblasta (FGF)

Skraćenicom FGF označava se čitava porodica citokina čija je zajednička karakteristika stimulacija proliferacije i diferencijacije fibroblasta. FGF pokazuje proliferativne efekte i na druge ćelije, pa je spektar njegovog dejstva vrlo širok i važan u mnogim fiziološkim i patološkim stanjima. Osim na fibroblaste, FGF snažno deluje na endotelne ćelije krvnih sudova i na glatkomišićne ćelije, što je naročito važno za regeneraciju tkiva, revaskularizaciju i neovaskularizaciju, rast i diferencijaciju.

Najznačajniji citokini povezani sa povećanom aktivnošću FGF su TNF-alfa, IL-1beta i TGF-beta. I sami FGF citokini i njihovi receptori dokazani su na ćelijama endometrijuma, miometrijuma i mioma. Pretpostavlja se da FGF ima važnu ulogu u regeneraciji endometrijuma i inicijalnoj vaskularizaciji mioma, kao i u proliferaciji fibroblasta u miomatoznom tkivu, što se može povezati sa transformacijom mioma u fibromiom ili fibrom.